周鸿铭 雷娜 鲁亚平* 安徽师范大学生命科学学院
摘要 甘氨酸是化学结构最简单的氨基酸，但具有复杂的功能，在中枢神经系统中是一种重要的神经递质，本文对甘氨酸的合成、释放与调控以及作用模式等方面的研究进展做一综述。
关键词 甘氨酸；神经递质；甘氨酸受体
引言 在所有的哺乳动物体液和大量的组织蛋白中都发现有甘氨酸存在，是人体内的一种非必需氨基酸。它除了具有参与蛋白质代谢的基本功能外, 早在1965年Aprison and Weman第一次提出甘氨酸在哺乳动物中枢神经系统中起着神经递质的作用。神经递质是神经元的突触前膜向突触后膜起信息传递作用的化学物质，谷氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸都属于氨基酸类神经递质。以甘氨酸为递质的突触主要分布在脊髓中，主要是抑制性递质。用电生理微电泳法将甘氨酸作用于脊髓运动神经元，可引起突触后膜抑制性突触后电位反应的出现。
1.甘氨酸的合成
甘氨酸被发现是神经递质至今已有四十多年了。目前，甘氨酸在中枢神经系统中是否有相关因子可以调节其分泌的文献很少，在神经组织中的作用机制研究则更少，但是在其它组织中生物合成途径已经很明了。
甘氨酸是由一个单氢原子侧链组成的简单分子。甘氨酸可以通过丝氨酸由甘氨酸脱羧酶（GDC）和丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）催化的可逆性叶酸酯依赖性反应转化而来。GDC和SHMT在丝氨酸与甘氨酸相互转换过程中起着重要的作用。GDC是原核生物和真核生物都存在的一种多酶复合物，其是由四种不同亚基单位组成：P蛋白（包含磷酸吡哆醛的同二聚体，200kDa），H蛋白（包含异戊酸脱氢酶的单体蛋白，14kDa），T蛋白（需四氢叶酸酯的辅助因子，41kDa），L蛋白（二氢硫辛酰胺脱氢酶）。在真核生物中GDC存在于线粒体中，并具有催化甘氨酸脱氨和氧化脱羧作用。SHMT的亚型存在于胞质溶胶中，并且可以催化可逆性的从丝氨酸到四氢叶酸酯（THF）的亚甲基转移，还伴随着甘氨酸和5，10-亚甲基四氢叶酸的形成。编码这些酶的基因发生突变就会导致非酮性高甘氨酸血症，这是由常染色体隐性遗传所引起的严重代谢紊乱，是常发生在新生儿期的神经学病状，通常是致命的。据调查许多感染此病的婴儿是因为缺乏GDC的P或T亚基［1］。
甘氨酸还有以下几种来源：1、其可通过转氨酶反应由谷氨酸转化成乙醛酸再转化成甘氨酸。2、少量的甘氨酸可以通过苏氨酸分裂复合物来分解代谢苏氨酸而来。3、通过甜菜碱代谢作用成功的移除其甲基团而产生甘氨酸。这些过程都导致二甲基甘氨酸和N-甲基甘氨酸（肌氨酸）以及甘氨酸的形成［2］。虽然对此有所争议，但是有不少重要的论据都支持在中枢神经系统中丝氨酸是甘氨酸主要的前体这一观点。
2.甘氨酸释放与调控
甘氨酸介导的神经传递包括突触小泡的递质储存、甘氨酸能神经元的去极化引起其胞吐释放、结合到突触后氯离子选择透过性受体产生突触后电位。
甘氨酸能神经元的突触泡中甘氨酸的储存主要是通过抑制氨基酸囊泡转运体（VIAAT或VGAT）来实现的，是单H+的转运体，主要功能是转运GABA和甘氨酸这两种抑制性神经递质。因此囊泡中可以储存GABA或甘氨酸，甚至有时候可以同时储存。
胞外甘氨酸的浓度主要由GlyTs调控，甘氨酸转运体可以使胞外甘氨酸浓度保持在150nM左右。甘氨酸转运体属于Na+-Cl-依赖的神经递质转运体SLC6家族，甘氨酸转运体有两种：Ⅰ型转运体GlyT1和Ⅱ型转运体GlyT2。在转运一个甘氨酸分子的同时，GlyT1需要2Na+/1Cl-、GlyT2需要3Na+/1Cl-，甘氨酸与Na+和Cl-在胞外结合可以诱导转运体构象改变从而导致协同转运。也就是说钠离子浓度下降可以阻断转运体的转运功能。［3］
甘氨酸转运体在细胞和组织上的表达与其分布相一致，但是两种甘氨酸转运体的分布是不同的。GlyT2仅分布在中枢神经系统中，GlyT1则分布广泛。而在细胞定位中，一般认为GlyT1主要存在于胶质细胞中，GlyT2则定位在甘氨酸能神经元中。而Raiteri et al.持有不同的观点：功能性GlyT1也存在于神经元轴突未端中，并且功能性GlyT2主要在胶质细胞中表达［4］。
甘氨酸转运体对甘氨酸浓度的调控主要有两方面，一方面，通过重摄取使得胞外甘氨酸浓度降低；另一方面，可以通过一种钙不依赖的机制释放或者反向转运神经递质，从而使胞外甘氨酸水平升高。转运体对神经递质重摄取的功能也主要分为两种：神经元型GlyT2通过清除突触间隙内甘氨酸来中止甘氨酸能突触的反应；胶质细胞型GlyT1控制胞外甘氨酸基础水平使之低于NMDA受体上的甘氨酸结合位点的饱和浓度，从而对兴奋性突触传递进行精细调控。
3.甘氨酸神经递质作用模式
甘氨酸是突触传递中一种非常重要的神经递质，在中枢神经系统中具有复杂的功能。其不仅可以和甘氨酸受体相结合起着兴奋或抑制作用，并在特定情况下还可以与NMDA受体相结合起共配体作用，也能与GABA交互抑制作用。
3.1甘氨酸与甘氨酸受体
在脊髓、脑干和视网膜甘氨酸是通过甘氨酸受体起作用。甘氨酸受体是中枢神经系统和外周系统中一种重要离子通道受体，在神经系统中具有重要的生理功能。在1982年，GlyR 是第一个从哺乳类中枢神经系统中分离的神经递质受体蛋白, 包含了48 KD (α亚基) 和58 KD(β亚基) 两种多肽链，α亚基（α1-α4）存在四种基因编码,而β亚基只有一种基因编码。最初研究报道认为成年型GlyR 是由3个α亚基和2 个β亚基组成的五聚体，但是最近一篇报道认为应该是由2个α亚基和3个β亚基组成［5］。β亚基不能形成同聚体，但在缺少β亚基的情况下，α亚基却可以形成同聚体受体。这就解释了为什么会有许多不同类型的甘氨酸受体存在。GlyR 的结构与GABAA 受体和N 型乙酰胆碱受体(nAChR) 相似, 它们组成了配体门控离子通道的超家族(LGICs)。
电生理的结果提示, 在许多种属动物的脊髓、海马、小脑等几乎整个脑区的神经元上, 甘氨酸都能诱导经其受体所介导的Cl-电流.。GlyR在脊髓和延髓中以高水平表达，而在中脑、下丘脑和丘脑中表达较少，高级脑区表达水平则更低。进一步的研究发现，GlyR的α1亚基富集在脊髓和脑干，在间脑和中脑中也有表达；α2亚基主要分布在海马、大脑皮层和丘脑，在脊髓有微量α2亚基mRNA表达，少量的α3亚基分布在小脑、嗅球和脊髓，α4亚基主要分布在低等脊椎动物中而在哺乳动物中枢神经系统中还没有发现，可能其表达水平很低而没有被检测到。β亚基在中枢神经系统中的分布范围则远大于α亚基，在整个脑区和脊髓均有分布。
3.1.1抑制性神经递质
在脊髓中甘氨酸被认为是主要的抑制神经递质。甘氨酸受体是氯离子选择性跨膜通道，当甘氨酸激活受体时，可以引起氯离子通道的开放，而后引起神经元超极化，除此之外还能阻止由兴奋性递质而引起的去极化和神经元开放。甘氨酸受体抑制剂士的宁通过阻断甘氨酸的作用可引起严重的癫痫。在哺乳动物的脑干和髓质中，甘氨酸所介导的抑制性传递对于节律性运动和痛觉信息传递以及大脑听觉信息加工是必不可少的［6］。
3.1.2兴奋性神经递质
甘氨酸不仅可以作为抑制性递质，有时也可以是兴奋性递质。在早期发育的中枢神经系统的某些部位，胞内氯离子浓度高于胞外氯离子浓度，因此甘氨酸受体的活化会引起氯离子外流，导致完全不同的强去极化来代替超极化。虽然机制仍旧不明，但都认为这种兴奋性传递在神经元的分化、增殖、神经元网络稳定等方面起重大作用。甘氨酸受体导致的神经元去极化反应，可以激活电压门控钙通道（VGCCs），导致胞内钙离子浓度升高，而细胞内钙离子对神经系统的发育是非常重要的［7］。
甘氨酸受体介导的抑制性或兴奋性完全取决于氯离子平衡电位和细胞膜电位间的关系，而氯离子平衡电位主要受到两个分子的调控：Na+-K+-2Cl-共转运体（NKCC）和K+-Cl-共转运体（KCC）。 KCC可以降低胞内氯离子浓度，而NKCC功能完全相反。NKCCs共载体在未成熟个体的皮层和海马神经元中占主要优势，而KCC只在出生后才表达，这就导致了随着个体成长，KCC的表达也开始增加，而使神经元胞内氯离子浓度降低，因此改变氯离子的平衡电位，可导致甘氨酸受体由兴奋性转成抑制性。这种在发育阶段中氯离子转运体表达的转变称为“氯离子转变”［8］。
也有人认为随着中枢神经系统的发育，甘氨酸受体的主要成分α2亚基逐渐被α1亚基取代。α1亚基在胚胎和新生动物脊髓中表达很少，［9］而在发育中，甘氨酸受体的去极化转超极化过程与α2亚基组成的受体被3个β和2个α亚基组成的受体所代替过程是一致的。一些研究也认为α2亚基组成的受体在成熟大脑神经元中不参与抑制性传递［10］。
3.2甘氨酸与NMDA受体（N-Methyl-D-Aspartate receptor）
除了作用于甘氨酸受体外，甘氨酸在相对低的浓度下还可以作为NMDA受体必不可少的共同配体，结合到士的宁不敏感的NMDA/甘氨酸结合位点上，促进NMDA受体的活性。而在较高的浓度下，它又可以引起NMDA受体的内吞。另外即使在缺少谷氨酸或NMDA的情况下，甘氨酸也可以直接激活一类特殊的NMDA受体（NR3-NMDA受体），具有兴奋性递质的功能。NMDA受体是配体门控型离子通道，是由NR1、NR2A-D和NR3A-B亚基组成的四聚体结构。NR众多异构调节位点中有一个被称GlyB位点，已被证实内源性胞外甘氨酸或丝氨酸作用于GlyB位点上可以促进NR活性。因些，只有当甘氨酸结合到NR1亚基的GlyB位点上，并且谷氨酸结合到NR2亚基的谷氨酸位点上，NR通道才打开。
不参与甘氨酸能传递的胞外甘氨酸浓度是严格被GlyT1（a、b、c、d、e、f）所调节，而且在大脑中，表达甘氨酸转运体和NMDA受体的区域具有很大的重叠，明显在前脑和后脑中GlyT1可以调控NMDA受体的功能，而GlyT2主要调节后脑与脊髓的甘氨酸能传递中甘氨酸的浓度。［11］
3.3甘氨酸与GABA共释放
递质共释放在神经系统中是一个非常普遍的现象，GABA和Gly是中枢神经系统中最重要的两种抑制性神经递质，GABA和甘氨酸可以在脊髓的同一突触前未端共释放，它们分别通过激活GABA受体和甘氨酸受体介导快速突触抑制从而发挥其效应。最近报道一些形态学与电生理学证据提示，GABA和Gly可作为共递质在神经系统脊髓和脑干等一些区域发挥共传递作用。目前对这两种递质在突触后膜之间的相互作用认识尚不清楚，但却倍受关注。[1]
4.展望
甘氨酸是结构最简单的氨基酸，在生理上，甘氨酸不仅是肽和蛋白质的构件分子，也是一种重要的神经递质。它可以作用于甘氨酸受体起兴奋或者抑制性作用；与GABA受体之间形成交互抑制；也可以作为NMDA受体的共同配体，增强NMDA受体的功能或者引起受体内吞；甘氨酸甚至还可以直接激活NR3-NMDA受体。甘氨酸转运体对甘氨酸浓度的调控起到非常重要的作用，其可能在维持兴奋性与抑制性作用的平衡中起着作用。种种都表明了甘氨酸的重要性，了解其合成、代谢途径、释放与调控及其作用模式，可以为炎性痛、免疫调节、痉挛状态及癫痫等中枢神经系统疾病治疗寻找靶点。
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本文发表于《生物学杂志》 2011年28: 79-81.
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