胡莎 安徽师范大学生命科学学院
摘 要.. 星形胶质细胞广泛分布于中枢神经的灰质与白质中，并作为在中枢神经系统中数目占绝对优势的一类大胶质细胞。近20年来，学者们对星形胶质细胞的研究可谓突飞猛进。星形胶质细胞新的功能和作用逐渐被发现并证实。本文回顾了星形胶质细胞的一般生物学功能及其生物学功能研究的近期进展，论述了其与几种神经系统疾病的关系及其在中枢神经系统损伤与衰老时形态功能的变化。
关键词 星形胶质细胞；神经元；中枢神经系统
自1846年Rudolf Virchow 首次描述神经胶质细胞（neuroglial cell）以来，人们对胶质细胞的形态结构及功能做了较为广泛的研究，尤其是对星形胶质细胞（astrocytes ,AS）的研究进展较大。在神经系统受损伤时尤为显著。很长一段时间内，人们认为AS只是起为神经元提供营养与支持作用在神经生物学的研究中处于从属地位。但随着神经生物学研究手段的发展及对AS研究的深入，证明AS并非惰性细胞，它在神经系统的发育、突触传递、神经组织修复与再生、神经免疫及多种神经疾病的病理机制等方面，都起着十分重要的作用[1]。
1 AS 的一般生物学功能
1.1 支持与隔离作用
鉴于神经元间隙广泛分布有AS，Weigert于1895年就提出了AS在中枢神经系统中起结构支持作用的概念。AS与它周围的结构紧密接触，只保留一定的间隙，其发出的突起附着在毛细血管上或脑和脊髓表面形成胶质界膜，将中枢神经系统与中胚层组织分开。例如在脑毛细血管处，AS完全闭合了内皮细胞的细胞间隙，导致脑毛细血管无通透性。故而AS及其突起有益于胶质分隔，维持了血管、神经元胞体、轴突和空触结构的稳定。
1.2 参与突触的形成，保证神经元的正常发育和生存
有研究发现，视网膜节细胞的轴突在胚胎期的第16天便到达上丘，但突触的真正形成则一直要到出生后3周才可实现，而此时正是AS分化成熟的时间。这种胶质成熟与突触形成在时间上的一致性，提示了二者之间可能存在的联系。另有实验发现，单纯培养人的NT2N神经元，人能观察到极少数量的突触形成，而加入AS后，神经元间形成的突触数目显著增加，说明突触的形成不仅与神经元有关，AS在该过程中也起着重要作用[2]。同时，AS对神经元的正常发育与生存亦有重要作用。如将哺乳动物的神经元与AS共同培养，神经元树突发育正常，当缺乏AS时，神经元只形成轴突，不能形成树突。若果蝇胶质细胞分化、存活的必须基因-REPO基因发生突变，许多胶质细胞死亡，接着许多神经元亦发生凋亡。由此可见，AS对神经元的分化及存活起了重要的保证作用。其具体机制可能与AS释放的某些因子为神经元生存所必须有关。
1.3调节神经元的物质代谢
葡萄糖是哺乳动物生命活动的基础能源物质，正常情况下，葡萄糖不能直接进入神经元为其所利用，而是先通过血脑屏障进入AS，在AS中经酵解加工后再传递给神经元。当神经元兴奋时，突触释放兴奋性递质谷氨酸，谷氨酸可通过AS膜上与钠信道相耦联的谷氨酸受体进入AS内，细胞内Na+浓度随之升高，Na+--K+ATP酶被激活，在AS胞浆中葡萄糖转运蛋白的协助下，进一步引起葡萄糖酵解成乳酸，最终以乳酸的形式被吸收进入神经元关为其所利用。可见AS在葡萄糖的利用过程中，不仅起到了传递的作用，还可将葡萄糖降解成易于吸收利用的形式。
AS对神经元中K+的稳定亦有重要的调节作用。当神经元产生动作电位时，K+的外流会使细胞间隙的K+浓度迅速升高，必须迅速降低K+浓度，及时去除细胞间隙中多余的K+，动作电位才可能即刻消失。AS已被证实在缓冲K+浓度的过程中发挥了重要的作用[3]。靠近突触周围的AS因摄取钾离子而膜电位相对变“正”，与相邻部位形成电位差，从而将突触间隙内的部分K+带走。AS之间的缝隙连接可把K+送到相邻近的其他AS，其伸出的终足围绕毛细血管，也可将K+运送至血液。
同时AS亦调节和控制细胞内Ca2+浓度，正常AS保持一种不对称的分布，而刺激可使细胞外Ca2+跨膜进入细胞内，或使细胞内钙库的Ca2+释放，从而升高细胞溶质Ca2+水平至1-2umol/L,细胞溶质内Ca2+的短暂变化可使细胞结构和功能发生几种变化。Ca2+的增加可快速动员花生四烯酸，后者反过来又改变细胞外谷氨酸(GLU)水平。Ca2+激活蛋白激酶，如钙/钙调蛋白依赖激酶和磷脂依赖蛋白激酶C，可通过酶的氧化磷酸化，离子通道和细胞骨架把暂时性的钙变化转变为较长期的功能性变化；Ca2+增加所产生的长期变化，可从细胞骨架的改建、基因表达,乃至最终影响AS的增殖和分化。
1.4 信号转导作用
神经元与AS的连接方式主要有三种：二者之间可以建立突触联系，或以缝隙连接（GJS）相联系[4]，也可能AS的突起延伸至并包绕神经元之间的突触，形成由突触前成分突触后成分及AS突起三种成分构成的突触复合体[5]。AS之间以及AS与神经元之间可通过突触传递形式传递信息，也可通过缝隙连接以电耦合形式传递信息，与神经元之间发生钙离子依赖的信号转导作用。AS与神经元之间的信号转导方式具有高度的可塑性及双向性[6]，因此AS可能与神经元共同参与了中枢神经系统的信号转导。
1.5 摄取与供给神经递质，表达多种受体
神经活性氨基酸是指作为神经节递质和神经调质的氨基酸，如（GLU）、γ-氨基丁酸（GABA）、天冬氨酸、牛磺酸等。在中枢神经系统中，AS上拥有多种神经活性氨基酸的高亲和载体，这些载体可以摄取多种神经递质，在AS中进行加工灭活后，转运至神经节元重新合成神经递质。例如，突触间隙的谷氨酸和GABA被AS相应的高亲和载体转动至AS内，在AS中谷氨酰胺脱羧酶的作用下，合成谷氨酰胺，再转动给神经元，作为制造谷氨酸和GABA的原料。AS对谷氨酸的摄取和灭活，限制了谷氨酸对神经元的兴奋毒性作用对神经元起到了保护作用。Brown等发现其降低谷氨酸兴奋毒可能是先由共同培养的神经元分泌一种可溶性因子作用于AS然后由AS作用于神经元。另外，AS还能摄取和灭活多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）等多种单胺类神经节递质[7]。
1.6 抗氧化与营养修复作用
实验证实氧自由基能诱导神经元凋亡或坏死，参与神经元变性疾病的发生发展。将中脑神经元分别与纹状体皮层AS共同培养，在H2O2浓度达100umol/L 时，与其共同培养的神经元[3H]多巴胺吸收能力均高于对照组。不管是AS条件培养液还是AS与神经元共同培养，均能使神经元细胞改善对X-射线的敏感性，增强其自由基清除能力。在体外实验表明，随着年龄的增长，AS对氧化损伤的敏感性增加，清除H2O2的能力下降[8]。
同时，AS能分泌大量可扩散的神经营养因子和非扩散的神经元支持物质如促进轴突生长的糖蛋白、神经营养因子膜结合分子、细胞粘附分子层粘连蛋白等，对神经元起一定的营养及修复作用。当神经元受损时，AS对这些物质的分泌量会增加从而加速神经元的修复[9]。
2. AS生物学功能研究的新发展
2.1 AS与中枢神经系统的免疫
鉴于血脑屏障的存在、淋巴系统的阙如以及外来外来移植物相对容易被接受，长期以来，人们一直认为中枢神经系统的组织不受免疫系统监督机制的巡视，对外来抗原不存在免疫反应。然而，已有补给表明，培养及原位的AS可与T淋巴细胞反应，T淋巴细胞在被激活后，能产生和分泌内皮糖苷酶，降解内皮细胞周围的基膜，以变形方式自内皮细胞之间逸出毛细血管至脑组织中，起免疫监视作用并能倡导脑组织的急性炎症反应。所以说，在中枢神经系统与免疫系统之间的相互作用中，AS可能扮演着重要的角色[10]。
2.2 AS与疼痛
有研究表明，皮下注射福尔马林或fractalkine(不规则趋化因子)，AS会被激活，释放一氧化氮（NO）、神经生长因子（NGF）、P物质（SP）、兴奋性氨基酸（EAA）、肿瘤坏死因子（TNF）等与疼痛有关的因子，从而诱发痛觉超敏[11]。同时，AS上有许多与痛觉关系密切的受体，其中主要是神经激肽-2受体（NK-2R），而NK-2R在脊髓传递伤害性感受信息中有重要作用。NK-2R抗体免疫组织化学方法显示，在脊髓的悠然个Rexed板层有NK-2R阳性AS分布[12]。由脊髓后角Aδ类和C类神经纤维传入的伤害性信息，可以激活脊髓中特异伤害性神经元相邻且可表达NK-2R的AS，导致AS释放多种疼痛相关因子，这些因子可以反过来兴奋周围的神经元及调节神经元的突触活性[13]。由此可以看出，AS可以对传入神经末梢释放的物质以及神经元的疼痛物质起反应。反过来，这些物质通过提高初级传入神经释放SP、EAA和增加疼痛物质神经元的兴奋性来调节疼痛。
2.3 抑制神经元活动
据2003年12月17日《科学时报》报道，中科院上海生命科学研究院神经科学研究所科研人员新近在神经科学研究中获得重要新发现：大脑胶质细胞具有抑制神经元活动的作用，可以防止神经元的过度兴奋，而AS在此过程中发挥着重要作用神经元的过度兴奋，容易引起癫痫、中风、脑缺血而导致的神经损伤。我国科学家的这一新发现，对于深入认识大脑神经网络具有重要的意义，对于深入探索癫痫、中风等疾病的发病机理有着重要价值。
2.4诱导成年神经干细胞的神经发生
一般认为成年脑中的神经发生局限于两个特定的脑区：室管下区和海马颗粒下区，而其它脑区只能产生胶质细胞。然而近年的研究发现，从成年脑中包括非神经发生区后，生成神经元。有研究显示[14]，AS能指令和促进成年大鼠海马神经干细胞的神经发生。当它们与来自新生大鼠海马AS共同孵育时，神经发生率增加了8倍；而与纤维原细胞或纯化的神经元共同孵育时，神经发生率几乎无变化。同样，来自成年大鼠海马的AS也能明显提高神经发生率，尽管其效能不如新生大鼠。进一步的研究表明，AS诱导神经发生扔能力具在明显的区域特异性。因为，脊髓来源的AS不能促进神经干细胞的神经发生。有评述认为[15]，这种区域特异性的产生可能是因为脊髓所含的AS相对较老，而海马则不断更新至少部分AS；新生的AS能增加神经元突起的生长，而较老的则不能。
3. AS与疾病
3.1 AS与帕金森症（PD）
帕金森症又称震颤麻痹（Paralysis agitans）,是发生于中老年退行性疾病。其典型症状是震颤、肌肉强直和随意运动困难，还有语言障碍等症状。该病程渐进性发展，其发病机制目前尚不十分清楚。一方面，AS分泌的胶质源性营养因子（BDNF）可促进中脑多巴胺能神经元的存活和形态分化，增加对多巴胺吸收的亲和力，被认为是一种潜在的冶疗PD的药物。自体移植AS于受累区或用AS作基因冶疗载体冶疗PD，取得了良好的疗效。另一方面，认为星形胶质细胞内活性较高的单胺氧化酶（MAO）与多巴胺能神经元变性有关，MAO活性是多巴胺能神经元变性的一个“危险因子”。此外，老年亦是PD的一个危险因子，AS的NGF表达随年龄增长而下降。故认为AS中MAO的活性是多巴胺能神经元变性的一个相关信号[16]。
3.2 AS与癫痫
癫痫是反复发作的突发性、短暂性脑功能异常的疾病，这的发作是大脑皮质异常放电的结果，主要与胺类神经递质的变化有关。神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础。AS依靠细胞膜上多种具有调节电解质代谢功能的酶参与细胞间离子的交换，维持细胞外微环境电解质平衡抑制AS对钾离子的摄取，可产生癫痫样放电。临床及动物实验均发现癫痫易感人员和动物AS内有多种离子浓度异常，多种与离子转运有关的ATP酶活性异常[17]，AS先天性离子转运功能异常是对癫痫发作敏感的主要原因。新近研究发现与ATP酶活性有关的基因组位于癫痫基因内，证实AS基因缺陷致ATP酶活性降低，在癫痫发生中起重要作用。并且AS对癫痫的发作有增生性反应，增生的AS位于海马、杏仁核、丘脑区的慢性灶性损害及其周围[18]。
在所有因癫痫死亡的患者中几乎均可见到AS的变性，坏死及增生。增生的AS分布于海马、杏仁核、丘脑等脑区的慢性灶性损害及其周围。AS发生肥大、增生、移行等腰三角形反应，即反应性AS生成，是其增生的基础。不过癫痫发作引起的AS病理生理改变的机制尚不十分清楚。
3.3 AS与阿尔茨默病（Alzheimer’s disease AD）
AD是一种进行性、不可逆转的，且以进行性痴呆为主的大脑变性疾病。主要病理改变为脑组织萎缩，神经纤维缠结，形成老年斑（SP）和大量的β淀粉样蛋白(Aβ)沉积。神经胶质细胞构成中枢神经系统微环境，神经胶质细胞的激活在AD的病理变化中有重要作用。AD的脑中有继发性激活的小胶质细胞（Mi）和活化的星型胶质细胞（AS）数量增加现象[19]。活化的M I可以产生氧自由基（ROS）、NO以及神经毒性细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNFα),同时Mi 可以释放白介素1β（1L 1β），继续活化AS，促进其增殖，释放多种免疫活性因子启动炎症反应，且产生大量炎性蛋白促进Aβ聚集，进一步的激活MI，形成恶性循环。Aβ可以促进ROS生成，抑制AS的钠依赖性GLU释放，通过GLU转运体蛋白直接影响其对GLU的再摄取，使GLU能神经元易于受损。Aβ还可抑制AS对葡萄糖摄取，显著升高Ca2+的浓度，改变AS的细胞形态，促使其激活，增加K+和CL-通道活性。由此可见Aβ可以通过多个环节影响AS，扰乱神经元内环境[20]。
3.4 中枢神经系统损伤与衰老时AS的变化
中枢神经系统（CNS）在受到物理因素等致伤因素损害后，常导致胶质细胞肥大、增生以修复损伤组织。其中以诱发AS反应最为明显。激活的AS，一方面产生并调节神经营养因子的水平，为损伤组织提供一个良好的修复环境[21]；另一方面过度增生形成胶质瘢痕，机械地阻碍髓鞘的轴索再生，影响神经组织的结构和功能的恢复[22]。而且，中枢神经系统的损伤还可能导致AS自身变性或坏死。在中枢神经系统的衰老过程中，AS亦有明显的形态学变化。用GFAP（胶质纤维酸性蛋白，AS的特异性标志物）免疫组织化学方法天空发现，老年哺乳动物中枢神经系统中的GFAP阳性细胞数目明显增多，阳性反应增强，胞质膨胀，且细胞中的细胞器（线粒体、核糖体、粗面内质网等）数量增多[23]。老年个体AS的增生可能具有清除神经元衰老的代谢产物，填充神经细胞丢失所产生的基质空缺，维持老年个体神经组织的形态的作用，或是从血管中携带营养物质供给神经元，促进神经元代谢，延缓细胞进一步衰老，并防止逃逸免疫系统检测的病原体的攻击。
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发表于《淮南职业技术学院学报》2010年10卷第1期：37-40 |
